薬物開発

科学分野:

• 神経科学; 代謝科学; 薬理学

背景:

• 代謝ストレス（肥満、糖尿病予備群、糖尿病）の発生率の上昇は、特にアルツハイマー病および関連認知症（AD/ADRD）の認知症リスクを高める。; 中年期の代謝ストレスを標的とすることは、晩年の認知機能低下を防ぐための潜在的な戦略を提供する。; ナトリウム-グルコース共輸送体（SGLT）阻害薬は、代謝状態に有望であり、脳の健康に利益をもたらす可能性があるが、それらの認知機能への特異的な影響、特に二重SGLT1/2阻害については、さらなる調査が必要である。

研究 の 目的:

• 代謝ストレスのマウスモデルにおける認知機能と代謝健康に対する二重SGLT1およびSGLT2阻害薬ソタグリフロジン（SOTA）の影響を調査すること。; 食事誘発性代謝機能障害に関連する認知機能低下をSOTA治療が軽減できるかどうかを判断すること。; SOTA投与後の代謝改善と認知成績との関係を探求すること。

主な方法:

• 代謝ストレスは、高脂肪食（HFD）およびL-ニトロ-L-アルギニンメチルエステルを用いて、雄のC57BL/6マウスに誘発された。; マウスは10週間、ソタグリフロジン（SOTA、30 mg/kg）またはビヒクルを経口投与された。; パズルボックスおよびモリス水迷路テストを用いて認知機能を評価した。代謝パラメータ（体重、耐糖能、HbA1c）および血漿サイトカインを分析した。

主要な成果:

• SOTA治療は、HFDマウスと対照マウスの両方で体重を大幅に減少し、耐糖能を改善し、HbA1cレベルを低下させた。; HFDマウスで上昇した血漿CCL-2サイトカインレベルは、SOTA治療によって低下した。; HFDは認知成績を低下させたが、SOTAは対照マウスの実行機能を改善したが、HFDマウスの認知成績には影響しなかった。

結論:

• ソタグリフロジンは、食事誘発性ストレスに関係なく、代謝パラメータを効果的に改善した。; 認知機能の改善は、非ストレス対照マウスでのみ観察され、代謝ストレス誘発性認知機能低下は、グルコースレベルのみに依存しない可能性が示唆された。; これらの発見は、代謝ストレスの文脈におけるSGLT阻害の代謝および認知上の利点間の潜在的な乖離を強調している。