IDO1遺伝子多型、脳代謝、アルツハイマー病進行における認知機能低下の関連性の調査

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• 代謝

背景:

• インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO1）は、アルツハイマー病（AD）のアストロサイトでアップレギュレーションされる。
• IDO1はトリプトファンをキヌレニンに変換し、免疫応答を抑制し、アストロサイトの解糖系を阻害して神経サポートを低下させる。
• IDO1活性は、脳代謝を破壊することによってAD病理を悪化させる。

研究 の 目的:

• IDO1遺伝子一塩基多型（SNP）のADにおける機能的意義を調査する。
• IDO1 SNPキャリアがADの連続体全体にわたる代謝障害に寄与するかどうかを決定する。

主な方法:

• ADNIから得られた619人の個人（認知機能健常者および障害者）を対象に、FDG-PET、IDO1遺伝子型判定、CSFバイオマーカー、認知データを用いて評価した。
• 5つのIDO1 SNPのSNPハプロタイプを割り当て、一般化線形混合モデルを用いて脳代謝との関連を分析した。
• 最も影響力のあるハプロタイプについて、APOE4との相互作用、および認知機能低下やCSFバイオマーカーとの関連を検証した。

主要な成果:

• 頻繁に見られるIDO1 SNPハプロタイプ（10011）が同定され、脳グルコース代謝の変化（健常者では高代謝、障害者では低代謝）と関連していた。; 10011ハプロタイプを保有する認知機能障害者は、APOE4によって悪化する側頭葉の低代謝と重度の認知機能障害を示した。; グルコース低代謝は、CSF pTau181およびGAP43レベルの上昇と相関していた。

結論:

• 本研究は、IDO1 SNPがADにおける脳低代謝の悪化と関連しているという最初のin vivo臨床的証拠を提供する。
• IDO1 SNPキャリアは、アルツハイマー病患者の認知機能低下を悪化させる。