薬物開発

科学分野:

• 神経科学
• 分子生物学
• 薬理学

背景:

• TDP-43凝集は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、アルツハイマー病（AD）、前頭側頭型認知症（FTD）を含む神経変性疾患の顕著な特徴です。
• TDP-43の細胞質凝集は神経細胞死に関連しており、その予防は重要な治療標的となっています。
• シャペロンタンパク質はTDP-43凝集を軽減できるため、潜在的な治療戦略を示唆しています。

研究 の 目的:

• TDP-43凝集を標的とする新規低分子化合物JRMSを同定および検証すること。
• {IP-protein}シャペロン活性を介してJRMSがTDP-43凝集を調節するメカニズムを調査すること。
• 様々なモデルにおけるTDP-43凝集を低減するためのJRMSの前臨床有効性を評価すること。

主な方法:

• TDP-43の高凝集性フラグメントであるTDP-25を発現する細胞を用いたハイスループットスクリーニングモデルを開発しました。
• invivo検証は、レンチウイルスおよびAAV9送達システムを使用して、マウス初代皮質ニューロン、器官培養スライス、およびマウスモデルで行われました。
• JRMS治療の有効性は、治療の様々な用量および期間に対するTDP-25凝集物の低減を定量化することによって評価されました。

主要な成果:

• JRMSは、細胞モデルにおいて用量依存的にTDP-25凝集を約75%低減しました。
• 観察されたTDP-25凝集物の低減は、{IP-protein}に依存しており、JRMSはシャペロン活性を増強しました。
• invivo研究では、マウスニューロン（約50%）、器官培養スライス（約20%低減）、およびマウスモデル（約30%低減）においてTDP-25凝集物の有意な低減が示されました。

結論:

• JRMSは、TDP-43タンパク質症の治療候補として前臨床的に検証されています。
• 予備的な証拠は、JRMSがタウオパチーの治療にも有効である可能性を示唆しています。
• JRMSの臨床試験のためのターゲット製品プロファイルの作成に向けたさらなる開発が進められています。