薬物開発

科学分野:

• 神経科学; 薬理学; 生体医工学

背景:

• レカネマブは、アミロイドベータを標的とするモノクローナル抗体であり、アルツハイマー病（AD）において有望視されている。 高用量（10 mg/kg）のレカネマブは、AD臨床試験においてアミロイド病理の軽減と認知機能の改善を示している。 AD治療の最適化には、送達強化を伴う低用量レカネマブの研究が不可欠である。

研究 の 目的:

• ADマウスモデルにおいて、低用量（1 mg/kg）レカネマブと標的超音波（FUS）を併用した場合の治療効果を評価する。 アミロイド病理と認知機能に対する併用療法の効果の根底にある分子メカニズムを探求する。 血液脳関門（BBB）に対するFUSによるレカネマブ送達強化の影響を評価する。

主な方法:

• ADの6ヶ月齢の野生型（WT）および5xFADトランスジェニックマウスモデルを使用した。 レカネマブ送達のために、マイクロバブルを用いた標的超音波（FUS）を用いて海馬の血液脳関門（BBB）を開放した。 FUSと1 mg/kgのレカネマブの併用療法を2週間に1回、合計3回投与し、Y字迷路試験による認知機能評価と免疫組織化学による脳病理評価を行った。

主要な成果:

• FUSによるBBB開口は、レカネマブの脳内送達を約10倍増加させた。 FUSと低用量レカネマブの併用療法は、レカネマブ単独療法と比較して、5xFADマウスの認知機能低下とアミロイドプラーク負荷を著しく軽減した。 この併用療法は、出血を引き起こすことなく海馬の貪食ミクログリアを活性化し、貪食胞形成、神経炎症、シナプス可塑性などの主要な分子経路を変化させた。

結論:

• FUSによる低用量レカネマブ送達は、ADマウスモデルにおいてアミロイド沈着と認知機能障害を効果的に減少させる。 FUSとレカネマブの相乗効果は、アルツハイマー病に対する新規かつより効率的な治療戦略を提供する。 このアプローチは、標的化された薬物送達がADにおけるアミロイド標的療法の有効性を高める可能性を強調している。