薬物開発

科学分野:

• 神経科学
• 薬理学
• 分子生物学

背景:

• アルツハイマー病（AD）は、ヒストンアセチル化およびWnt/β-cateninシグナル伝達の障害を伴います。
• デュアルモジュレーターのような複数の病理を標的とすることは、ADに対して相乗効果を提供する可能性があります。
• クラスIヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬およびWnt/β-catenin経路活性化薬は、潜在的なAD治療薬です。

研究 の 目的:

• クラスI HDAC阻害およびWnt/β-cateninシグナル伝達活性化を標的とする新規デュアルモジュレーターを開発すること。
• リード化合物W2A-28の治療可能性をアルツハイマー病（AD）モデルで評価すること。

主な方法:

• CI-994を足場として使用し、デュアル作用化合物を設計しました。
• クラスI HDACに対するW2A-28の阻害活性およびWntレポーター活性に対するその効果を評価しました。
• LRP6タンパク質レベル、溶解性、安定性、および透過性に対するW2A-28の影響を決定しました。
• 患者由来の人工多能性幹細胞（iPSC）由来の脳オルガノイドでW2A-28を試験しました。

主要な成果:

• W2A-28は、ナノモル濃度のIC50値でクラスI HDAC1、2、3を強力に阻害しました。
• W2A-28は、Wntレポーター活性を増加させ、LRP6を安定化させることにより、Wnt/β-cateninシグナル伝達を活性化しました。
• この化合物は、良好な溶解性、安定性、および透過性を含む、良好な薬物動態学的特性を示しました。
• W2A-28は、ADオルガノイドにおいて、アミロイドβ（Aβ40、Aβ42）レベルを著しく低下させ、タウリンリン酸化を抑制しました。

結論:

• W2A-28は、AD病理に関連するデュアル阻害および活性化特性を示します。
• この化合物は、患者由来のオルガノイドにおいて、主要なアルツハイマー病バイオマーカーを効果的に減少させました。
• W2A-28は、アルツハイマー病治療のための有望な薬物候補を表します。