薬物開発

科学分野:

• 　神経科学; 免疫学; 細胞療法

背景:

• 　アルツハイマー病（AD）は、ミスフォールディングタンパク質および自己反応性T細胞によって引き起こされる神経炎症を伴います。; ナチュラルキラー（NK）細胞は、タンパク質沈着物を除去し、有害なT細胞を排除することにより、治療上の利点を提供する可能性があります。; トロクレウセルは、細胞傷害性および活性化受容体発現を強化するように設計された、革新的な非遺伝子改変自家NK細胞製品です。

研究 の 目的:

• 　アミロイドおよびα-シヌクレインタンパク質、ならびに自己反応性T細胞に対するトロクレウセルのin vitroでの有効性を評価すること。; 第I相臨床試験を通じて、アルツハイマー病患者に対するトロクレウセルの安全性および予備的有効性を評価すること。; 病的細胞を標的とするために重要な活性化受容体（CXCR3、DNAM-1、NKG2D）の発現を特徴づけること。

主な方法:

• 　疾患関連タンパク質およびT細胞に対するトロクレウセルの貪食および細胞傷害性能力を評価するためのin vitroアッセイ。; アルツハイマー病患者にトロクレウセルを投与した2つの第I相臨床試験（NCT04678453、NCT06189963）。; 安全性、認知機能（ADCOMSスコア）、および脳脊髄液（CSF）バイオマーカー（Aβ42/40、p-tau、α-シヌクレイン、GFAP）のモニタリング。

主要な成果:

• 　in vitroにおいて、トロクレウセルはアミロイドおよびα-シヌクレインタンパク質を効果的に貪食・消化しました。; トロクレウセルは、自己反応性T細胞の存在下でのみ活性化されるDNAM-1（99%）およびNKG2Dの高発現を示しました。; 第I相試験では、患者の92.3%が認知スコアの安定または改善を示し、トロクレウセルは血液脳関門（BBB）を通過し、主要なCSFバイオマーカーを改善しました。; 特に高用量でGFAPレベルの有意な低下が観察され、認知機能の改善と相関していました。

結論:

• 　AD患者由来のトロクレウセルは、BBBを効果的に通過し、自己反応性T細胞を標的として神経炎症を軽減します。; この療法は、アミロイドおよびα-シヌクレインのCSFレベルを改善し、タンパク質凝集体を減少させるメカニズムを示唆しています。; GFAPの減少は、認知機能の安定または改善と相関しており、アルツハイマー病におけるトロクレウセルの治療可能性を強調しています。