薬物開発

科学分野:

• 神経科学
• 微生物学
• 遺伝学

背景:

• 腸脳相関は、神経系と腸内細菌叢との間のコミュニケーションを促進します。
• 腸内細菌は、脳機能やアルツハイマー病（AD）などの神経変性疾患に影響を与える代謝産物を産生します。
• タウオパチーを標的とする微生物代謝産物を同定することは、ADの新規治療戦略を提供する可能性があります。

研究 の 目的:

• ADにおけるタウリン酸化を軽減する可能性のある腸内細菌代謝産物をスクリーニングすること。
• 有望な候補を複数のADモデルで検証すること。
• 同定された代謝産物、特にアグマチンの治療メカニズムを調査すること。

主な方法:

• AD患者由来の人工多能性幹細胞（iPSC）ニューロンを使用して、352のヒト腸内細菌代謝産物をスクリーニングしました。
• 上位候補（メナキノン-4、4-メチルカテコール、アグマチン）をAD iPSCニューロン、5XFADマウスモデル、および脳オルガノイドで検証しました。
• RNAシーケンシングおよび16S rRNAシーケンシングを使用して、アグマチンのメカニズムと腸内細菌叢の変化を調査しました。

主要な成果:

• AD iPSCニューロンにおいてpTau231レベルを著しく低下させる9種類および8種類の代謝産物を同定しました。
• メナキノン-4および4-メチルカテコールは、細胞毒性なしにタウオパチーを軽減しました。
• アグマチンは、モデル全体で著しいAD病理軽減を示し、補体系が主要なメカニズムとして同定されました。

結論:

• AD患者由来iPSCニューロンは、腸内細菌代謝産物のスクリーニングに有効です。
• 腸内細菌代謝産物は、ADのタウ病理を軽減するための治療の可能性を示します。
• 腸脳相関を標的とすることは、アルツハイマー病の新規治療経路を提供します。