薬物開発

科学分野:

• 神経科学
• 薬理学
• 生化学

背景:

• αシヌクレイン（aSyn）凝集体は、パーキンソン病（PD）およびその他のシヌクレイン症に関与している。
• 家族性PD変異はaSyn凝集を加速させ、マウスモデルにおいて神経変性および運動機能障害を引き起こす。
• aSynおよびタウ凝集体はアルツハイマー病（AD）にも見られる。

研究 の 目的:

• PDのマウスモデルにおけるCNS11gの有効性を評価する。
• 既存のαシヌクレインおよびタウ線維を解凝集するCNS11gの能力を評価する。
• 後期疾患における経口CNS11gの安全性および治療可能性を決定する。

主な方法:

• 24ヶ月齢のヘテロ接合体A53T M83マウスに6週間経口投与でCNS11gを投与した。
• 脳内CNS11g濃度、運動機能、および可溶性および不溶性aSynおよびタウ凝集体のレベルを測定した。
• ウェスタンブロットおよび免疫組織化学（ICC）を用いてタンパク質凝集体および神経炎症を定量化した。

主要な成果:

• 経口投与されたCNS11gは治療域の脳内濃度を達成し、毒性なしに運動機能障害を改善した。
• CNS11gは脊髄および脳幹における可溶性、高分子量aSyn凝集体およびタウオリゴマーを減少させた。
• ICCではaSyn沈着の減少が示されたが、生化学的分析では不溶性線維状aSynの減少は確認されなかった。

結論:

• 後期段階でのCNS11gの経口投与は、運動機能障害および特定のタンパク質オリゴマーの減少において安全性と有効性を示した。
• この薬は、αシヌクレインおよびタウオリゴマーに対して多面的な中枢神経系活性を示す。
• 不溶性線維を除去するには、より高用量またはより長期間の投与によるさらなる研究が必要となる可能性がある。