薬物開発

科学分野:

• 神経科学
• 薬理学
• 生化学

背景:

• シグマ2受容体（S2R）モジュレーターであるゼルビメシン（CT1812）で治療されたアルツハイマー病（AD）患者は、SHINE試験において認知機能低下が遅延しました。
• ベースライン血漿pTau217値が中央値未満のサブグループでは、有意な認知機能低下の遅延（95%）が観察されました。

研究 の 目的:

• アルツハイマー病患者におけるゼルビメシンによる認知機能改善のメカニズムを、脳脊髄液（CSF）プロテオームを解析することによって調査する。
• CSFタンパク質の変化と、ゼルビメシンで治療されたAD患者における認知機能低下（ADAS-Cog11）との相関を調べる。

主な方法:

• SHINE試験は、152人の参加者を対象とした6ヶ月間のフェーズ2、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験でした。
• 参加者のサブセットに対してCSFプロテオミクス（TMT-MS）を実施し、タンパク質の変化とADAS-Cog11の変化を関連付ける相関分析を行いました。
• 認知転帰と有意に関連するタンパク質（p≤0.01）について経路分析を実施しました。

主要な成果:

• ベースラインpTau217値が中央値未満のサブグループでは、106のタンパク質がADAS-Cog11と相関し、アミロイド生物学および免疫応答経路に濃縮されていました。全体（mITT）およびベースラインpTau217値が中央値未満のサブグループの両方で、62のタンパク質がADAS-Cog11と相関し、免疫応答、補体、シナプス生物学経路に濃縮されていました。これらの発見は、認知機能の維持に関連するゼルビメシンによって調節される特定の生物学的経路を強調しています。

結論:

• アルツハイマー病におけるゼルビメシンの作用機序は、バイオマーカーで定義されたサブグループにおけるアミロイド生物学に関連する同定されたタンパク質相関によって支持されています。
• 本研究は、認知機能およびゼルビメシンの影響における免疫応答およびシナプス経路の役割を強化します。
• 肯定的な臨床転帰およびバイオマーカー所見は、アルツハイマー病治療のためのゼルビメシンの継続的な開発を支持します。