基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• 細胞生物学

背景:

• 全ゲノム関連研究（GWAS）は、ホスホリパーゼCγ2（PLCG2）変異体と後期発症アルツハイマー病（LOAD）を関連付けた。
• PLCG2はミクログリア機能およびAβ病理に関与しているが、タウ病理および他の細胞種におけるその役割は不明のままである。
• セカンドメッセンジャーとしてのPLCG2の既知の役割は、タウリン酸化およびオートファジー-リソソーム経路（ALP）との潜在的な関連を示唆している。

研究 の 目的:

• 興奮性ニューロンにおけるPLCG2とその変異体のタウ病理における役割を調査すること。
• PLCG2欠乏がタウ凝集および伝播を悪化させるかどうかを判断すること。
• アルツハイマー病（AD）の文脈におけるオートファジー-リソソーム経路（ALP）に対するPLCG2の影響を探求すること。

主な方法:

• ヒト剖検脳およびPS19タウマウスを用いたウェスタンブロットおよび免疫蛍光染色。
• PLCG2ノックダウン後のタウ伝播を定量化するための、PLCG2floxedマウスにおけるAAV8-CaMKIIa-creおよびタウシードの立体定位注入。
• CRISPR/Cas9編集PLCG2 P522Rノックイン（KI）および野生型対照を有するiPSCからのヒト神経オルガノイドの生成、ALPダイナミクスを調査するためのFUW-mCherry-GFP-LC3レポーターアッセイを利用。

主要な成果:

• ヒトAD症例およびPS19マウスでは全身のPLCG2タンパク質レベルが上昇したが、タウ陽性細胞では低下した。;興奮性ニューロンにおけるPLCG2のノックダウンは、PLCG2floxedマウスにおけるタウ伝播の増加につながった。;P522R KIオルガノイドは、オートファジー阻害剤（バフィロマイシンA1）の存在下でも、野生型オルガノイドと比較してオートファジーフローが増加した。

結論:

• 興奮性ニューロンにおけるPLCG2の抑制または機能不全は、アルツハイマー病（AD）におけるタウ病理に寄与する可能性がある。
• PLCG2は、オートファジー-リソソーム経路（ALP）の調節を介してタウ病理に影響を与える可能性が高い。
• これらの発見は、ミクログリアの関与を超えたAD病態におけるPLCG2を含む新規の細胞メカニズムを強調している。