基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学; 遺伝学; 薬理学

背景:

• アルツハイマー病（AD）は認知症の主な原因であり、APOE4キャリアに不釣り合いに影響を与える。; APOE4キャリアは、モノクローナル抗体（mAb）治療において、アミロイドβ（Aβ）蓄積の加速およびアミロイド関連画像異常（ARIA）のリスク増加を示す。; Aβプロトフィブリルを標的とするmAbであるレカネマブは、アミロイドプラークを減少させるが、APOE4キャリアのリスク増大を伴う。

研究 の 目的:

• 早期レカネマブ（mAb158）治療が、APOE4ヒト化アルツハイマー病マウスモデルにおける微小出血および認知機能低下を軽減できるかどうかを調査すること。; APOE4関連の遺伝的リスクの文脈で、アミロイド病理および脳萎縮に対するmAb158の影響を評価すること。; ADにおけるmAb療法の安全性と有効性を評価するための前臨床プラットフォームを確立すること。

主な方法:

• ヒト化APP、Tau、およびAPOE3/APOE4遺伝子を有する高度なアルツハイマー病マウスモデルを利用した。; 3ヶ月齢から開始して、hApp^NL-F-hMAPT-APOE4およびhApp^NL-F-hMAPT-APOE3マウスに毎週マウスレカネマブ（mAb158）またはビヒクルを26週間投与した。; 連続遂行テスト（CPT）を用いて認知機能を評価し、顕微鏡検査および生化学的アッセイにより、アミロイド病理、微小出血、およびAβレベルについて脳組織を分析した。

主要な成果:

• hApp^NL-F-hMAPT-APOE4マウスでは、hApp^NL-F-hMAPT-APOE3マウスと比較して有意なアミロイド蓄積が観察された。; mAb158治療は、15ヶ月齢のhApp^NL-F-hMAPT-APOE4マウスにおける不溶性Aβ蓄積を著しく減少させた。; APOE4マウスは、mAb158治療の有無にかかわらず6ヶ月齢から認知機能低下（CPT）を示し、予備データではmAb158が微小出血を引き起こす可能性が示唆された。

結論:

• 早期のmAb158治療は、APOE4ヒト化マウスにおいてアルツハイマー病病理を効果的に減少させるが、不注意の低下を防ぐことはできない。; この治療は、脆弱なAPOE4遺伝子型における微小出血のリスクを高める可能性がある。; 本研究は、アルツハイマー病に対するモノクローナル抗体治療の安全性と有効性を予測するための有用な前臨床プラットフォームを示す。