Endoplasmic reticulum stress exacerbates ischemia-reperfusion-induced pulmonary endothelial barrier dysfunction by...

科学分野:

• 心血管研究
• 肺医学
• 細胞生物学

背景:

• 肺虚血再灌流障害（LIRI）は、肺内皮バリア（PEB）機能不全を特徴とする重篤な合併症です。
• チオレドキシンドメイン含有タンパク質5（TXNDC5）がLIRI病因に関与する役割は、内皮恒常性におけるその機能が知られているにもかかわらず、以前は不明でした。

研究 の 目的:

• LIRI誘発PEB破壊におけるTXNDC5の役割を調査すること。
• LIRIにおけるTXNDC5の根本的なメカニズムを探求すること。
• LIRIにおけるTXNDC5経路を標的とする治療的可能性を評価すること。

主な方法:

• ラットおよびヒト臍帯静脈内皮細胞におけるLIRIモデルを確立しました。
• AAV-shRNAを用いてTXNDC5発現を調節し、薬理学的に小胞体（ER）ストレスを阻害しました。
• HSP90/eNOS複合体の安定性を含むPEBの構造的/機能的変化を調べました。
• ChIP-seqおよびレスキュー実験を用いてATF6-TXNDC5軸を調査しました。
• 血漿プロテオミクスを介してLIRI患者で所見を検証し、TXNDC5ベースのノモグラムモデルを構築しました。

主要な成果:

• 単一細胞RNAシーケンシングにより、LIRIにおけるTXNDC5の発現上昇が明らかになり、PEBの破壊、アポトーシス、ERストレス、NF-κB活性化と相関しました。
• TXNDC5ノックダウンは内皮の完全性とHSP90/eNOSの安定性を回復させました。
• ERストレスはATF6を介してTXNDC5転写を促進し、ERストレスの薬理学的阻害はLIRIを軽減しました。
• 患者における血漿TXNDC5レベルの上昇は、LIRIとその重症度を予測し、早期警戒モデルを改善しました。

結論:

• ERストレス誘発TXNDC5の発現上昇は、HSP90/eNOS依存性内皮機能を損なうことにより、LIRIを悪化させます。
• ERストレス-TXNDC5シグナル伝達経路は、LIRI治療のための明確なメカニズム標的を表します。
• TXNDC5は、早期LIRI検出およびリスク層別化のための潜在的なバイオマーカーとして機能します。