組織特異的タンパク質調節の解読による心血管代謝疾患への洞察

科学分野:

• ゲノミクスとプロテオミクス
• 心血管研究
• トランスレーショナル医学

背景:

• プロテオミクス研究はしばしば血漿に焦点を当てており、心血管代謝疾患に不可欠な組織特異的な調節メカニズムを見逃している可能性がある。
• これらの組織特異的な影響を理解することは、創薬および治療戦略を進歩させるために不可欠である。

研究 の 目的:

• 冠動脈疾患（CAD）の有病率が高いコホートにおける、血漿および複数のヒト組織（大動脈、乳動脈、肝臓、骨格筋）における組織特異的なタンパク質調節を調査すること。
• 異なる組織間での遺伝子発現、タンパク質レベル、および心血管代謝形質間の共有遺伝子調節を同定すること。
• CADリスクと脂質プロファイルに対するSORT1およびPSRC1の肝臓特異的な影響を調査すること。

主な方法:

• STARNETコホートからの血漿および組織サンプルの相対的タンパク質レベルを測定するためにOlink技術を利用した。
• タンパク質レベルとの遺伝的関連を同定するために、cis-protein quantitative trait loci（pQTL）解析を実施した。
• 遺伝子バリアントとタンパク質調節および心血管代謝形質との関連をリンクするために、ベイズ共同局在化およびメンデルランダマイゼーションを採用した。

主要な成果:

• 非血漿組織におけるcis-pQTLを有するタンパク質の50%が血漿pQTLも有しており、血漿の関連性を検証した。
• 冠動脈疾患（CAD）の危険因子および脂質プロファイル（LDL、HDL、トリグリセリド）に対する、心血管代謝形質における遺伝子発現とタンパク質レベルの共有遺伝子調節を明らかにした。
• SORT1およびPSRC1の肝臓特異的効果がCADリスクと脂質プロファイルに及ぼす影響を証明した。
• 同一組織内での遺伝子発現とタンパク質レベルの異なる遺伝子調節を観察した。

結論:

• 組織プロテオミクスは、血漿ベースの研究を補完する、心血管代謝疾患のメカニズムと創薬に貴重な洞察を提供する。
• 遺伝子発現とタンパク質レベルの両方において、組織間で共有される遺伝子調節が存在し、主要な心血管代謝形質に影響を与える。
• 肝臓特異的なタンパク質調節は、CADリスクと脂質代謝において重要な役割を果たし、標的治療の可能性を提供する。