組織常駐疲弊および記憶CD8+ T細胞は、疾患における異なる起源、機能、および役割を持つ

科学分野:

• 免疫学; 細胞生物学; 慢性疾患病因学

背景:

• 常駐および疲弊マーカーを共発現するCD8+ T細胞は、慢性疾患の転帰と関連している。; これらの細胞、従来の組織常駐記憶（T_RM）細胞、および疲弊CD8+ T（T_EX）細胞との正確な関係は未定義のままである。

研究 の 目的:

• 慢性抗原曝露設定における組織常駐疲弊T_EX（TR-T_EX）細胞とT_RM細胞の異なる発生経路と機能的役割を解明すること。; 免疫チェックポイント阻害療法におけるTR-T_EX細胞の転写調節と治療的可能性を調査すること。

主な方法:

• 慢性抗原刺激と抗原クリアランス下でのT細胞集団の比較分析。; Tox依存性を含む細胞状態特異的調節ネットワークを特定するための転写プロファイリング。; PD-1経路阻害に対するT細胞応答を評価するinvivo研究。

主要な成果:

• 慢性抗原刺激は、T_RM細胞とは転写的に異なるTR-T_EX細胞を生成し、それらは常駐プログラミングにToxを必要とする。; T_RM細胞は慢性抗原曝露下でT_EX細胞に分化できるが、抗原除去後T_EX細胞はT_RM細胞に回復しない。; TR-T_EX細胞の存在は、患者の免疫チェックポイント阻害への応答と選択的に相関し、これらの細胞（T_RM細胞ではない）がinvivoでPD-1阻害に応答する。

結論:

• TR-T_EX細胞とT_RM細胞は、組織常駐を共有するが慢性疾患中の機能が異なる、発生的に分岐したCD8+ T細胞状態を表す。; TR-T_EX細胞は疾患制御における主要な役割を果たし、免疫チェックポイント阻害の潜在的なバイオマーカーおよび治療標的を表す。