NAT10によるac4C修飾はHMOX1を安定化させることにより深部静脈血栓症におけるフェロプトーシスを悪化させる

科学分野:

• 血管生物学; エピジェネティクス; 細胞代謝

背景:

• 深部静脈血栓症（DVT）は、内皮細胞におけるエピジェネティックな変化と遺伝子発現の変化に関連している。; NAT10を介したN4-アセチルシチジン修飾がフェロプトーシスに果たす役割は知られているが、DVTにおけるその特異的な関与は不明なままである。

研究 の 目的:

• NAT10とフェロプトーシスのDVT発症におけるメカニズム的役割を調査する。; DVTの潜在的な治療標的としてNAT10を探求する。

主な方法:

• 内皮細胞特異的なGPX4およびNAT10条件付きノックアウトマウスモデルを利用した。; RNA免疫沈降、acRIP-qPCR、N4-アセチルシチジン ドットブロッティング、ウェスタンブロッティングなどの技術を分子解析に用いた。

主要な成果:

• 内皮細胞のフェロプトーシスは血栓症を促進し、NAT10の過剰発現はGPX4のダウンレギュレーションによってこのプロセスを悪化させる。; DVTマウスではNAT10の発現上昇が観察され、そのサイレンシングはフェロプトーシスを軽減した。; 内皮細胞特異的なNAT10ノックアウトは、HMOX1 mRNAの安定性を調節し、鉄イオンの蓄積を防ぐことによって、DVTの形成と進行を抑制した。

結論:

• NAT10のダウンレギュレーションは、内皮細胞のフェロプトーシスを軽減し、HMOX1の発現を調節することによってDVTの進行を防ぐ。; NAT10を標的とすることは、DVTの予防と治療のための有望な新しい戦略を表す。