Huntington病における経口スプライシングモジュレーターであるブラナプラム：第2相無作為化比較試験

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• 薬理学

背景:

• ハンチントン病（HD）は、ハンチンチン（HTT）遺伝子の伸長変異によって引き起こされる単一遺伝子神経変性疾患です。
• 変異型HTTタンパク質レベルの低下は、HDの主要な治療戦略です。
• ブラナプラムは、HTTタンパク質レベルを低下させるように設計された、経口利用可能なHTTメッセンジャーRNAスプライシングモジュレーターです。

研究 の 目的:

• ハンチントン病患者におけるブラナプラムの安全性と有効性を評価すること。
• 脳脊髄液（CSF）中の変異型HTTレベルを低下させるブラナプラムの能力を評価すること。
• 前臨床および臨床データを使用して、ブラナプラムの潜在的な神経毒性効果を調査すること。

主な方法:

• 前臨床データに基づいて考案された革新的なデザインによるランダム化第2b相試験（VIBRANT-HD）が実施されました。
• 標的化された安全性モニタリングには、神経線維軽鎖（NfL）測定および神経伝導検査が含まれていました。
• 潜在的な神経毒性を早期に検出するために、段階的なコホートが使用されました。

主要な成果:

• 初期コホートでは、週56mgのブラナプラムを投与された参加者の85.7%に末梢神経障害の兆候が見られました。
• ブラナプラムは、プラセボと比較してCSF中の変異型HTTレベルを低下させたことを示した最初の手がかりとなるスプライシングモジュレーターでした。
• 神経毒性を示す指標であるNfLレベルの上昇が観察されましたが、治療中止により逆転しました。

結論:

• 末梢神経障害の安全シグナルにより、VIBRANT-HD試験は早期に中止されました。
• 早期中止にもかかわらず、ブラナプラムはHD患者のCSF中の変異型HTTレベルを低下させることに成功しました。
• HTTスプライシングモジュレーターの神経毒性の可能性を理解し、軽減するためには、さらなる研究が必要です。