アルツハイマー病における神経血管機能不全のアイソジェニック脳チップモデルを用いたモデリング

科学分野:

• 神経科学
• バイオテクノロジー

背景:

• アルツハイマー病（AD）の病理には、アミロイドβ（Aβ）プラークとタウタンブルが含まれる。
• 血液脳関門（BBB）透過性の亢進とAβクリアランスの低下を含む神経血管機能不全は、ADの早期マーカーである。
• AD認知症の現在の治療法は限られており、新規治療法と高度なinvitroモデルが必要とされている。

研究 の 目的:

• 新規代替法（NAM）脳チップモデルの開発と利用。
• 患者由来細胞を用いたアルツハイマー病（AD）における神経血管単位（NVU）機能不全の調査。
• ヒト人工多能性幹細胞（hiPSC）ベースモデルにおけるAD様病理とそのNVU機能への影響の評価。

主な方法:

• AD患者および健常者由来のhiPSCを用いた皮質神経血管単位（NVU）の脳チップモデルを作成。
• ニューロン、アストロサイト、ペリサイト、ミクログリア、脳微小血管内皮細胞を分化させ、微小生理システムで培養。
• このモデルを用いて、バリア機能、トランスポーター活性、タンパク質レベル、炎症マーカーを含むNVU関連エンドポイントを評価した。

主要な成果:

• AD脳チップでは、クローディン-5およびZO-1の発現低下、細胞間透過性の亢進、P糖タンパク質（P-gp）活性の低下が認められた。
• AD脳チップの脳チャネルではAβ42レベルが低下したが、タウおよびリン酸化タウ（p-tau 181）は血管チャネルで増加した。
• AD脳チップの脳および血管チャネルの両方で、炎症前マーカーであるIL-6およびMCP-1が上昇した。

結論:

• 脳チップモデルは、神経炎症と血管性タウ蓄積に関連するAβ非依存性のNVU機能不全を示した。
• 本研究は、AD関連NVU変化の評価における脳チップモデルの有効性を検証し、hiPSCモデルにおけるドナー特異的応答を強調する。
• 本研究結果は、アルツハイマー病における神経炎症および血管性タウに関連する潜在的な治療標唆を示唆する。