TDP-43のシーディングアウトカムを決定するライソソーム脱出とTMEM106B線維コア

科学分野:

• 神経科学
• 細胞生物学
• 生化学

背景:

• TDP-43封入体（FTLD-TDP）を伴う前頭側頭型認知症は、著しい不均一性を示す。
• FTLD-TDPサブタイプ特異的特徴と患者間変動の系統的分析が不足している。

研究 の 目的:

• FTLD-TDPにおけるTDP-43シーディングアウトカムの決定因子を定義すること。
• TDP-43凝集におけるTMEM106Bとライソソーム機能の役割を調査すること。

主な方法:

• 30人のFTLD-TDP患者からの死後脳サンプルを用いたヒト神経細胞および神経様細胞の処理。
• ネオ凝集形成、機能喪失、およびTDP-43インタクトーム変化の定量化。
• 病理への影響を評価するための、一過性ライソソーム損傷の誘発。

主要な成果:

• 強力なFTLD-TDP-Aシードは、生理的なTDP-43相互作用の進行性崩壊と機能喪失を誘発した。
• TMEM106Bの線維コアが、重要なシーディング促進因子として同定された。
• 一過性のライソソーム損傷は、TDP-43のネオ凝集と機能喪失を著しく増強した。

結論:

• TMEM106BとFTLD-TDPにおけるTDP-43凝集との間のメカニズム的関連が確立された。
• ライソソーム脱出は、FTLD-TDP病理の主要な推進力として特定された。
• 疾患修飾子発見のための、シーディングされたTDP-43凝集と機能喪失の堅牢なモデルが提示される。