BDH1依存性ケトン体代謝はミュラー細胞恒常性と網膜機能を維持する

科学分野:

• 生化学
• 神経科学
• 眼科学

背景:

• ケトン体は細胞エネルギーとレドックスバランスを調節する。
• 網膜恒常性におけるケトン代謝の役割は不明である。
• β-ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼ1（BDH1）はケトン体利用の鍵である。

研究 の 目的:

• 網膜機能に対するケトン代謝障害の影響を調査する。
• 網膜恒常性におけるBDH1の役割を調べる。
• 網膜疾患の治療標的としてケトン代謝を探求する。

主な方法:

• 全身およびRPE特異的BDH1ノックアウトマウスを生成した。
• 眼底およびOCTイメージング、網膜電図（ERG）を実施した。
• トランスクリプトームおよび分子解析を実施した。
• 外因性β-ヒドロキシ酪酸を投与した。

主要な成果:

• 全身BDH1 KOマウスは神経節細胞の喪失と異常な網膜構造/機能を示した。
• RPE特異的BDH1 KOマウスは正常な網膜形態と機能を示した。
• BDH1欠乏はミュラー細胞恒常性とCAMKII-CREB-EAAT1シグナル伝達を破壊した。
• 外因性β-ヒドロキシ酪酸はシグナル伝達、グルタミン酸取り込み、抗酸化遺伝子発現を回復させた。

結論:

• BDH1-β-ヒドロキシ酪酸軸はミュラー細胞機能と網膜の完全性に不可欠である。
• ケトン体はミュラー細胞の代謝的健康、グルタミン酸恒常性、レドックスバランスをサポートする。
• ケトン代謝障害は網膜変性と関連しており、治療の可能性を示唆する。