薬剤標的となる腫瘍抑制因子および白血病幹細胞マーカー

科学分野:

• 血液学
• 腫瘍学
• 分子生物学
• 創薬

背景:

• 急性骨髄性白血病（AML）は、化学療法抵抗性の白血病幹細胞（LSC）のために頻繁に再発する。
• 再発性AMLは予後が悪く、現在の治療法に抵抗性がある。
• AMLの新規治療標的の同定は極めて重要である。

研究 の 目的:

• 大規模言語モデル（LLM）エージェントを使用してAMLの薬剤標的をノミネートすること。
• アンジオテンシンII受容体タイプ2（AGTR2/AT2R）のAML病態およびLSC機能における役割を調査すること。
• AMLモデルにおけるAT2Rアゴニストの治療可能性を評価すること。

主な方法:

• 治療標的を同定するためにマルチモーダルデータを統合するLLMエージェントを開発した。
• 68の一次ヒトAMLサンプルおよび21の患者由来異種移植（PDX）モデルに関する機能的研究。
• AT2R発現、染色体再編成、およびAGTR2のエピジェネティックサイレンシングの分析。
• Agtr2ノックダウンまたは強制発現を有するマウスAMLモデル。
• AT2Rアゴニストであるブロキシブチド（C21）によるAML PDXモデルの治療。

主要な成果:

• より高いAGTR2（AT2R）発現は、AMLにおける化学療法反応および生存率の向上と相関していた。
• 白血病幹細胞（LSC）は一貫してAT2R発現を欠き、化学療法後に濃縮された。
• 変異ではなく、エピジェネティックなサイレンシングが、AMLにおけるAT2Rダウンレギュレーションのメカニズムとして同定された。
• マウスモデルにおけるAT2R発現の強制は、AMLの進行を遅延させ、LSC頻度を減少させ、幹細胞性を抑制した。
• ブロキシブチド（C21）は、AMLの進行を有意に阻害し、特に再発性AMLにおいて化学療法の有効性を強化した。

結論:

• AT2R欠乏はLSCのマーカーであり、AT2RはAMLにおける腫瘍抑制因子として機能する。
• AGTR2のエピジェネティックサイレンシングは、AT2RダウンレギュレーションおよびAML再発に寄与する。
• ブロキシブチド（C21）のようなアゴニストによるAT2Rの標的化は、特に再発性症例において、AMLの有望な治療戦略を表す。