好酸球由来のCOX-2はPGE2-IL-22軸を介して実験的結腸炎から保護する

科学分野:

• 免疫学
• 消化器病学
• 分子生物学

背景:

• 炎症性腸疾患（IBD）は、免疫調節不全および上皮バリア欠損を伴う。
• IBDの病態における好酸球の役割は十分に理解されていない。
• 好酸球はIBDの腸管粘膜に浸潤するが、疾患転帰に対するそれらの特異的な寄与は依然として議論の余地がある。

研究 の 目的:

• IBDの病態における好酸球の役割を調査すること。
• 好酸球が腸管炎症に影響を与える分子メカニズムを特定すること。
• IBDにおける好酸球媒介経路内の潜在的な治療標​​的を探索すること。

主な方法:

• デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）処理マウスの結腸好酸球のRNAシーケンシング。
• 好酸球特異的シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）ノックアウトマウス（Ptgs2^fl/fleoCre^+/-）の作製および解析。
• DSSおよびトリニトロベンゼンスルホン酸（TNBS）モデルを用いた結腸炎の誘発。
• 疾患重症度、結腸組織学、およびサイトカイン産生（IL-22）の評価。
• プロスタグランジンE2（PGE2）シグナル伝達経路の調査。

主要な成果:

• DSS処理マウスの結腸好酸球においてCOX-2（遺伝子名、Ptgs2）の発現が亢進していた。
• 好酸球特異的なCOX-2の欠損は、DSSおよびTNBS誘発性結腸炎を悪化させ、体重減少、疾患活動性、および上皮傷害の増加を伴った。
• 好酸球におけるCOX-2の欠損は、I型3型自然リンパ球（ILC3）によるIL-22産生を減少させた。
• 組換えIL-22またはPGE2アナログの投与は、粘膜保護を回復させ、結腸炎の表現型を改善した。
• 好酸球COX-2欠損マウスでは、結腸PGE2レベルの低下が観察された。

結論:

• 好酸球由来のCOX-2およびPGE2は、結腸炎中のIL-22産生の重要な調節因子である。
• 好酸球とIL-33間の、COX-2/PGE2を介したこれまで認識されていなかったクロストークが、腸管バリアを保護する。
• この好酸球-ILC3軸は、IBDの有望な治療標​​的を表す。