PACS1症候群バリアントが発達中の皮質オルガノイドのプロテオームランドスケープを変化させる

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• プロテオミクス

背景:

• PACS1症候群は、ホスホフューリン酸クラスターソーティングタンパク質1（PACS1）遺伝子の特定のデノボバリアント（p.R203W）によって引き起こされる神経発達障害（NDD）である。
• タンパク質局在における遺伝子の役割にもかかわらず、PACS1 p.R203Wバリアントが神経発達にどのように影響するかについての正確なメカニズムは、依然としてよく理解されていない。
• 自閉スペクトラム症（ASD）患者由来の脳オルガノイドは、NDDの研究に有用なツールであるが、プロテオーム調査は、転写オミクス研究ほど一般的ではない。

主な方法:

• PACS1(+/+)およびPACS1(+/R203W)脳オルガノイドのプロテオーム解析にタンデム質量タグ（TMT）質量分析法を利用した。
• 制御オルガノイドとバリアントオルガノイドのプロテオームプロファイルを比較するために、時系列解析を実施した。
• タンパク質の存在量とリン酸化状態を調べることで、調節不全の分子変化を同定した。

結論:

• 脳オルガノイドのプロテオーム解析は、転写オミクスデータを補完するNDDメカニズムに関する重要な洞察を提供する。
• PACS1 p.R203Wバリアントは、タンパク質の動態を変化させることにより、シナプス発達と機能に障害を引き起こす。
• これらの発見は、ASDを含むPACS1症候群および関連神経疾患の潜在的な治療標的を強調する。