アダプタマーによる調節可能な生体内遺伝子発現

科学分野:

• バイオテクノロジー; 分子生物学; 遺伝子治療

背景:

• 遺伝子治療のための現在の誘導性遺伝子発現システムは、サイズが大きい、誘導期間が短い、免疫原性のあるレギュレーターなどの課題に直面しており、インビボでの応用を妨げている。; トランスジーン発現の精密かつ可逆的な制御を達成することは、遺伝子治療の安全性と有効性にとって極めて重要である。

研究 の 目的:

• 新規でコンパクトなRNAスイッチを開発し、トランスジーン発現の精密かつ可逆的な制御を可能にすること。; 内因性RNA編集を用いた調整可能な遺伝子治療のための臨床的に適合可能なシステムを作成すること。

主な方法:

• 低分子応答性アプタマーとADAR媒介RNA編集を統合したコンパクトなRNAスイッチ（<120 bp）であるアダプタマーを設計した。; ヒトT細胞を含む様々な細胞株でアダプタマーの機能性を実証した。; マウスにおいて、アダプタマーシステムを介したFGF21発現制御のためにアデノ随伴ウイルス（AAV）送達を利用した。

主要な成果:

• アダプタマーシステムは、転写後メカニズムを介したタンパク質翻訳の精密で低分子依存的な調節を可能にする。; アダプタマーは、ヒトT細胞を含む複数の細胞株で高い機能性を示した。; インビボでは、AAV送達されたアダプタマー制御FGF21発現は、顕著な代謝リモデリング、エネルギー消費の増加、およびマウスにおける肥満の逆転につながった。

結論:

• アダプタマーは、調整可能な遺伝子治療のための最小限のプログラム可能なRNAスイッチを表す。; このシステムは、遺伝子治療における多義的で用量制限のあるタンパク質の安全な展開のための臨床的に適合可能なアプローチを提供する。