核酸薬誘発性腎毒性を3Dヒト腎近位尿細管スフェロイドモデルを用いて予測する

科学分野:

• 薬理学
• 毒物学
• 細胞生物学

背景:

• 核酸薬は治療上の有望性を提供するが、特に腎毒性に関して、毒性学的な課題をもたらす。
• 関連するヒト腎細胞の入手可能性が限られているため、薬物誘発性腎障害の評価は困難である。
• 既存のモデルは、新規治療薬の腎毒性の可能性を正確に予測するのに苦労している。

研究 の 目的:

• 核酸薬の腎毒性を評価するための生理学的に関連性の高いヒト細胞モデルを開発および検証すること。
• 腎毒性を予測するための3次元腎近位尿細管上皮細胞（3D-RPTEC）モデルの有用性を評価すること。
• 3D-RPTECモデルにおける異なる毒性評価方法の感度を比較すること。

主な方法:

• ヒト初代腎近位尿細管上皮細胞（3D-RPTEC）の3次元スフェロイドモデルを利用した。
• 細胞機能を特徴付けるためのプロテオームプロファイリングと核酸送達のためのリポフェクションを採用した。
• ATP定量化、バイオマーカー分析（LDH、KIM-1、NGAL）、および高含有量分析（HCA）による毒性評価を行った。

主要な成果:

• 3D-RPTEC培養物は、2D培養物と比較して、薬物トランスポーターおよびエンドサイトーシス機構の薬物輸送体およびエンドサイトーシス機構の発現が向上したことを示した。
• バイオマーカー分析とHCAを使用して、化合物の特異的な毒性の早期検出を達成した。
• 小胞体およびミトコンドリアのストレスは、観察された腎毒性の根底にある主要なメカニズムとして特定された。

結論:

• 3D-RPTECスフェロイドモデルは、核酸薬の腎毒性を評価するための高感度かつ生理学的に関連性の高いプラットフォームである。
• このモデルは、潜在的な腎毒性の早期特定を容易にし、薬物安全性評価を改善する。
• 3D-RPTECモデルにおけるバイオマーカー分析およびHCAは、薬物誘発性細胞ストレスに関するメカニズムの洞察を提供する。