SHIP1リガンドの最適化と特性評価：アルツハイマー病モデルにおける細胞標的エンゲージメントと活性について

科学分野:

• 神経科学
• 薬理学
• 生化学

背景:

• SHIP1（INPP5D）は、ミクログリアおよび造血細胞における免疫シグナル伝達を調節する脂質ホスファターゼです。
• 調節不全のSHIP1活性は、アルツハイマー病に関連する神経炎症プロセスに関与しています。

研究 の 目的:

• 中枢神経系（CNS）への曝露を有する新規SHIP1標的化合物の同定と特性評価を行うこと。
• アルツハイマー病の前臨床モデルにおけるSHIP1標的化合物の治療可能性を評価すること。

主な方法:

• ヒトおよびマウスSHIP1を用いた生化学的および細胞的アッセイによる構造活性相関研究。
• 標的エンゲージメントのためのサーマルシフトアッセイ、ホスホイノシチド変化のための脂質omics、ミクログリア貪食の高含量イメージング。
• 経口化合物投与後のアミロイドーシスマウスモデルにおける薬物動態および薬力学的評価。

主要な成果:

• ピリジル-ピラゾール-ピペリジン骨格からリード化合物（32）が得られ、SHIP1エンゲージメントと中枢神経系への移行性が実証されました。
• 化合物32は下流シグナル伝達（AKT）を調節し、ホスホイノシチドプールを変化させ、アミロイドデブリのミクログリア貪食を増強しました。
• 生体内で、化合物32はアルツハイマー病マウスモデルにおいて神経炎症マーカー（IL-1β）を低下させました。

結論:

• 同定された骨格は、実証された生体内活性を持つ脳内移行性SHIP1リガンドを提供します。
• これらの発見は、アルツハイマー病および関連神経炎症性疾患の治療戦略としてのSHIP1阻害薬のさらなる開発を支持します。