デメチルゼイラステラルはPERK/eIF2α/ATF4/CHOPを介した細胞アポトーシスにより骨髄性白血病を軽減する

科学分野:

• 腫瘍学
• 分子生物学
• 薬理学

背景:

• 骨髄性白血病には新規治療薬が必要である。
• デメチルゼイラステラル（DML）は、天然のテルペノイドであり、広範な抗腫瘍活性を示す。
• 骨髄性白血病におけるDMLの特異的な効果とメカニズムは、まだ十分に探求されていない。

研究 の 目的:

• DMLが骨髄性白血病細胞の増殖およびアポトーシスに及ぼす影響を調査すること。
• 骨髄性白血病におけるDMLの作用の根底にある分子メカニズムを解明すること。

主な方法:

• 細胞増殖、細胞周期、アポトーシスを評価するために、細胞生存率アッセイ（CCK-8）およびフローサイトメトリーを使用した。
• 細胞内カルシウム、活性酸素種（ROS）、アデノシン三リン酸（ATP）レベルを含む小胞体（ER）ストレスマーカーを測定した。
• トランスクリプトームシーケンシング、KEGGパスウェイ解析、shRNA干渉、およびウェスタンブロッティングにより、DMLによって誘発されるシグナル伝達経路を解明した。
• invivoでの有効性を、骨髄性白血病異種移植マウスモデルを用いて評価した。

主要な成果:

• DMLは骨髄性白血病細胞の生存率を有意に低下させ、G0/G1期停止およびアポトーシスを誘導した。
• DMLは、細胞内カルシウム、ROS、未翻訳タンパク質の蓄積の増加、およびATP枯渇により特徴づけられる小胞体（ER）ストレスを誘発した。
• トランスクリプトーム解析により、DMLがPERK/eIF2α/ATF4/CHOPシグナル伝達軸を活性化し、未翻訳タンパク質応答（UPR）およびそれに続くアポトーシスにつながることが明らかになった。
• invivo研究では、DMLの抗白血病活性が示され、異種移植モデルにおける生存期間が延長された。

結論:

• DMLは骨髄性白血病細胞においてアポトーシスを誘導する。
• そのメカニズムには、PERK/eIF2α/ATF4/CHOPシグナル伝達経路の活性化が含まれる。
• ERストレスおよびそれに続くUPRは、DMLのアポトーシス効果の重要なメディエーターである。