DDIT3は核パルプ細胞のPANoptosisおよび椎間板変性進行を駆動する

科学分野:

• 細胞生物学
• 分子医学
• 生化学

背景:

• 椎間板変性症（IDD）は、PANoptosis（アポトーシス、ネクロプトーシス、パイロプトーシス）を介したNP細胞死に関連している。
• この細胞死の分子調節因子は、大部分未知のままである。

研究 の 目的:

• NP細胞における炎症性PANoptosisの主要な調節因子を特定する。
• IDDの病因におけるDDIT3の役割を調査する。
• DDIT3とPANoptosisおよびIDDを結びつける分子メカニズムを解明する。

主な方法:

• TNF-α処理されたヒトNP細胞のRNAシーケンシング。
• invitroでのDDIT3のノックダウン/過剰発現。
• クロマチン免疫沈降（ChIP）および電気泳動移動度シフトアッセイ（EMSA）。
• 分子ドッキングおよびコ免疫沈降。
• ラットIDDモデルにおけるinvivoでのレンチウイルスDDIT3サイレンシング。

主要な成果:

• 変性した椎間板および炎症性PANoptosisマーカー、炎症性サイトカイン、ROSを促進するDDIT3がアップレギュレーションされている。
• DDIT3はCUL3をトランスアクチベートし、CUL3はcaspase-8活性化と相互作用し、それを促進する。
• invivoでのDDIT3サイレンシングはIDDを軽減し、細胞外マトリックスを維持し、PANoptosisを減少させる。
• DDIT3の過剰発現はIDDモデルにおけるマトリックス損失を加速する。

結論:

• DDIT3-CUL3-caspase-8軸は、NP細胞における炎症性PANoptosisの重要な調節因子である。
• DDIT3は、椎間板変性症の進行を停止させるための潜在的な治療標的である。