Tankyrase-1媒介のPARsylationはTFEBパートナー切り替えを指示し、選択的なWnt標的遺伝子発現を調節する

科学分野:

• 細胞生物学
• 分子生物学
• 遺伝学

背景:

• Wnt/β-カテニンシグナル伝達は、発生および癌における遺伝子発現を調節する。
• リソソーム生合成およびオートファジーのマスターレギュレーターであるTFEBは、一部のWnt標的遺伝子においてWnt誘導性共同レギュレーターとして機能する。
• TFEBのWntシグナル伝達への選択的関与のメカニズムは、以前は不明であった。

研究 の 目的:

• Wntシグナル伝達がTFEBの転写活性を調節する分子メカニズムを解明すること。
• TFEBがWnt標的遺伝子に選択的に関与する方法を調査すること。

主な方法:

• Wnt3a刺激後のTFEBとTCF-1/LEF-1の相互作用を研究した。
• TFEBの塩基性ヘリックスループヘリックス（bHLH）およびロイシンジッパー（LZ）ドメインが欠損した変異体を利用した。
• Tankyrase-1（TNKS1）媒介のTFEBのPARsylationを調査した。
• PARsylation欠損TFEB変異体がWnt-TFEB標的遺伝子の発現に及ぼす影響を評価した。

主要な成果:

• Wnt3a刺激はTFEBとTCF-1/LEF-1の相互作用を促進し、TFEBのbHLHおよびLZドメインを必要とする。
• Wntシグナル伝達はTFEBホモ二量体化を低下させ、TNKS1を介してbHLHドメイン内の特定のロイシン残基（K237、K274）でTFEBのPARsylationを誘導する。
• PARsylation欠損TFEB変異体はTCF-1/LEF-1に結合できず、Wnt-TFEB標的遺伝子の発現を誘導できない。

結論:

• TFEBの新規PARsylation依存性パートナー切り替えメカニズムを明らかにした。
• Wntシグナル伝達は、ホモ二量体からTCF-1/LEF-1複合体への結合親和性を変化させることにより、TFEBの転写出力を再プログラムする。
• このメカニズムは、Wnt媒介転写制御における新たな調節層を強調する。