ATF3はHDAC6依存的なエピジェネティックリプログラミングを介して腎線維症を悪化させる

科学分野:

• 腎臓病学
• 分子生物学
• 細胞生物学

背景:

• 腎線維症は慢性腎臓病（CKD）の一般的な結果であり、その根本的なメカニズムのより深い理解が必要である。
• 転写因子（ATF）は腎疾患に関与しているが、腎線維症におけるそれらの特定の役割はよく理解されていない。

研究 の 目的:

• 転写因子（ATF）の腎線維症における役割を調査する。
• 腎線維症を駆動する主要な分子プレイヤーを同定し、CKDの潜在的な治療標的を探求する。

主な方法:

• 単一細胞およびバルクRNAシーケンスを用いた線維症腎臓におけるATF発現の無バイアススクリーニング。
• ATF3欠失マウスモデルを用いた腎線維症におけるATF3の分子機能の解析。
• ATF3とHDAC6の相互作用、およびSMAD7プロモーター活性と転写への影響の調査。

主要な成果:

• ATF3は、線維症腎臓の損傷した尿細管上皮細胞（TEC）において著しくアップレギュレーションされた主要なATFとして同定された。
• マウスにおけるATF3の欠失は、腎線維症を著しく軽減し、損傷したTECにおける線維症形質を逆転させた。
• ATF3はHDAC6をSMAD7プロモーターにリクルートし、H3K14acの低下、SMAD7転写の低下、およびそれに続くTGF-β/Smad3経路の活性化につながり、線維症を悪化させる。

結論:

• ATF3は、ATF3-HDAC6-SMAD7軸を介してSMAD7発現を抑制することにより、腎線維症を促進する上で重要な役割を果たしている。
• ATF3経路を標的とすることは、腎線維症およびCKDと闘うための有望な新規治療戦略を提示する。