PD1阻害剤誘導性CD8+ T細胞によるDKK1発現が血液脳関門透過性を促進する

科学分野:

• 神経腫瘍学
• 免疫療法
• がん生物学

背景:

• 抗PD1療法は一部の脳転移（BrM）患者に利益をもたらすが、反応の異質性は、脳の免疫環境の理解にギャップがあることを示唆している。
• 既存の研究では、BrMにおける免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）に対する様々な反応に影響を与える宿主特異的因子についての明確さが欠けている。

研究 の 目的:

• 脳転移における抗PD1療法の様々な反応の、宿主駆動因を調査すること。
• 抗PD1療法と相互作用する脳微小環境の免疫学的状況を特徴づけること。

主な方法:

• 抗PD1療法に対する脳微小環境の反応を分析するために、単一細胞RNAシーケンシングが用いられた。
• 抗PD1療法による血液脳関門（BBB）の完全性調節のメカニズムが調査された。
• 患者における血漿DKK1レベルとMRI造影増強効果が評価された。

主要な成果:

• 抗PD1療法は、抗腫瘍免疫の活性化を著しく誘導したが、血液脳関門（BBB）の完全性を特異的に損なった。
• 血液脳関門（BBB）の透過性を媒介するDKK1を発現する活性化CD8+ T細胞が同定された。
• 患者の臨床データでは、抗PD1療法を受けた患者でMRI造影増強効果の増加が示され、DKK1レベルと非奏効例におけるBrMの発生率との関連が示された。
• 抗PD1療法とシスプラチンとの併用療法は、ICI抵抗性のBrMにおける薬物送達と有効性を向上させた。

結論:

• 抗PD1療法は血液脳関門（BBB）の完全性を調節し、脳転移管理における潜在的な脆弱性をもたらす可能性がある。
• DKK1を介した血液脳関門（BBB）破壊を標的とすることは、脳転移に対する免疫療法の有効性を高めるための新規治療戦略を提供する。
• 抗PD1療法とシスプラチンの逐次療法は、BrMにおけるICI抵抗性を克服するために有望である。