高濃度応答データからの複雑な毒性エンドポイントの階層的メカニズムモデリング

科学分野:

• 計算毒性学
• 化学的安全性評価
• 有害転帰経路（AOP）研究

背景:

• ハイスループットスクリーニング（HTS）は、膨大な化学毒性データを生成します。
• データの一貫性のなさや実験デザインのばらつきにより、予測モデリングのためのHTSデータの解釈は困難です。

研究 の 目的:

• HTS濃度応答データを構造化および解釈するための階層的メカニズムモデリングフレームワークを開発すること。
• 化学物質の生物活性と有害な転帰を結び付けるAOPベースのモデルを作成すること。

主な方法:

• 455のPubChemアッセイからのキュレートされたデータを統合し、216のタンパク質標的と103のWikiPathwaysにマッピングしました。
• AOPベースのモデルを構築するために、アッセイデータを生物学的に層別化された階層に整理しました。
• タンパク質活性と経路摂動を統合することにより、経路レベルの毒性スコアを生成しました。

主要な成果:

• 急性全身毒性、母体毒性、発生毒性、肝毒性の5つのinvitro毒性エンドポイントに化学物質の生物活性を関連付けるフレームワークを開発しました。
• 103の経路がこれらの毒性エンドポイントと統計的に関連付けられました。
• モデルは化合物の効力を定量化し、多様な毒性転帰を予測しました。

結論:

• 階層的フレームワークは、HTSデータからの経路レベルの効果のメカニズム的解釈可能性を高めます。
• 化合物ランキング、効力評価、およびハザード予測の定量的基礎を提供します。
• 計算毒性学、化学的リスク評価、および創薬の初期段階をサポートします。