先天性孤発性成長ホルモン欠損症におけるIGF-Iバイオアベイラビリティ

科学分野:

• 内分泌学; 遺伝学; 生化学

背景:

• イタバイアニーニャコホートは、GHRH受容体（GHRH-R）変異による先天性孤発性GH欠損症（GHD）を示し、重度の低身長を呈するが、寿命は正常である。インスリン様成長因子-I（IGF-I）のバイオアベイラビリティは、IGFBP 4-STC2-PAPP-A軸（ISPa）によって調節され、受容体活性化のためのタンパク質分解的切断を伴う。

研究 の 目的:

• GHRH-R変異による先天性孤発性GH欠損症（GHD）患者におけるIGFBP 4-STC2-PAPP-A軸（ISPa）を調査する。生涯にわたるGHDの文脈におけるIGF-Iバイオアベイラビリティ調節の変化を評価する。

主な方法:

• GHD被験者（GHRH-R変異ホモ接合体）、ヘテロ接合体（HTZ）、およびホモ接合型野生型対照（HMZ）におけるISPaパラメータを評価した。GH、IGF-I、IGF-II、遊離IGF-I、IGFBP 3、STC2、PAPP-A、PAPP-A2、および未変化型IGFBP 4を含む生化学的パラメータを測定した。

主要な成果:

• GHD被験者は、対照群と比較してGH、IGF-I、IGF-II、遊離IGF-I、およびIGFBP 3が有意に低かった。STC2、PAPP-A、およびPAPP-A-STC2複合体のレベルは同様であったが、GHD被験者はPAPP-A2および未変化型IGFBP 4が高かった。IGF-IおよびIGFBP 3はIGF-IIと正の相関を示した一方、未変化型IGFBP 4およびPAPP-A2はIGF-IおよびIGF-IIと負の相関を示した。

結論:

• 本研究の結果は、ISPa軸を介した生涯にわたるGHDにおけるIGF-Iバイオアベイラビリティの調節不全を示唆している。PAPP-A2活性の増加とPAPP-A酵素機能の低下、およびSTC2の封鎖の減少が、主要なメカニズムであると考えられる。