Biallelic variants in CELSR1 cause brain malformations, neurodevelopmental disorders and epilepsy in humans

科学分野:

• Genetics and Developmental Neuroscience

背景:

• CELSR1遺伝子は、組織/平面細胞極性シグナル伝達経路において重要です。
• 発生学的に調節された接着Gタンパク質共役受容体をコードしています。

研究 の 目的:

• CELSR1のヒト神経発達における役割を調査すること。
• CELSR1変異に関連する神経発達障害の表現型スペクトルと遺伝的基盤を特徴づけること。

主な方法:

• 影響を受けた個人からCELSR1変異を特定するために、全エクソームシーケンシングが使用されました。
• 変異の病原性を評価するために、バイオインフォマティクス解析、タンパク質モデリング、および予測ツールが採用されました。
• 疾患をモデル化し、機能的影響を研究するためにCelsr1ノックアウトマウスが生成されました。

主要な成果:

• 5つの家族から7人の被験者が、Biallelic CELSR1変異（5人は複合ヘテロ接合体、1人はホモ接合体）に関連する神経発達障害を示しました。
• 表現型の特徴には、多様な脳奇形（巨脳回、異所性灰白質、脳梁欠損など）、神経発達遅延、知的障害、行動上の問題、てんかんが含まれていました。
• Celsr1ノックアウトマウスは、脳梁欠損、脳室周囲異所性灰白質、および発作感受性を含む、ヒトの脳奇形を反映した表現型を示しました。

結論:

• Biallelic CELSR1変異は病原性であり、明確な神経発達障害を引き起こします。
• CELSR1は、特に極性依存性プロセスにおいて、胚および出生後の発達に重要な役割を果たします。
• この研究は、脳発達におけるCELSR1の重要性を強調し、関連する神経発達障害の根底にある分子メカニズムへの洞察を提供します。