転写因子結合とバルプロ酸催奇形性に対する個々の遺伝的リスク

科学分野:

• 遺伝学; 薬理学; 発達生物学

背景:

• 妊娠中のバルプロ酸（VPA）の使用は先天異常に関連しているが、個々のリスクは異なり、遺伝的要因が示唆される。; VPA催奇形性に対する母体遺伝子の影響を理解することは、妊娠前カウンセリングおよびリスク予測バイオマーカーの開発にとって重要である。

研究 の 目的:

• 転写因子（TF）結合親和性に影響を与える母体ゲノム変異がVPA関連催奇形性において果たす役割を調査する。; VPA誘発性先天異常リスクを予測するための潜在的な薬理ゲノムバイオマーカーを特定する。

主な方法:

• てんかん妊娠登録およびゲノミクスコンソーシアムからの母体エクソーム変異の分析。; 変異を先天異常関連遺伝子にリンクし、変異感受性TFを特定するためのネットワークベースアプローチの適用。; hESCモデルにおける主要TFとその相互作用（EP300を含む）を特定するために、遺伝子負担テストとマルチモーダルエビデンスを利用した。

主要な成果:

• 32種類の先天異常全体で、他の抗てんかん薬（ASM）と比較してVPA曝露妊娠における変異負担が高い（OR 1.73）。; 359個の変異感受性TFを特定し、EP300がこれらのTFの41％と相互作用する連結ネットワークを形成した。; VPA曝露は、胚性幹細胞モデルにおいてEP300-TF相互作用を変化させることが示された。

結論:

• EP300関連遺伝子調節のVPA誘発性破壊は、多様な先天異常の根底にある潜在的な催奇形性メカニズムである。; このメカニズムは遺伝的変異に感受性があり、薬理ゲノムリスクバイオマーカーの開発を支持する。; これらの発見は、より安全な医薬品開発と、生殖可能な年齢の女性のための個別化医療に影響を与える。