慢性リンパ性白血病モデルにおけるデータ駆動型ネットワーク推論と縦断的トランスクリプトミクスによる動的制御の解明

科学分野:

• 癌生物学
• 免疫学
• 計算生物学

背景:

• 腫瘍微小環境（TME）は癌細胞の挙動に大きく影響するが、免疫細胞と相互作用する癌細胞内の特定の調節変化は完全には理解されていない。
• この知識のギャップは、慢性リンパ性白血病（CLL）のような疾患の効果的な治療戦略を妨げている。

研究 の 目的:

• TME内の免疫細胞との相互作用に応答して慢性リンパ性白血病（CLL）細胞の挙動を制御する動的な調節メカニズムを調査する。
• 時間系列トランスクリプトミクスデータを解析して遺伝子制御ネットワーク（GRN）を推論するための計算フレームワークを開発および適用する。

主な方法:

• 再構成されたinvitroTMEで5つの時点（14日間）培養されたCLL患者サンプルから時間系列トランスクリプトミクスを利用した。
• 時間的および患者固有の調節相互作用を捉えるために、転写因子活性からのデータ駆動型GRN推論を採用した。
• 免疫細胞と癌細胞の相互作用に関連する遺伝子モジュールを同定するために遺伝子発現プロファイルを解析した。

主要な成果:

• 免疫シグナルがCLL細胞の表現型をどのように調節するかを示す、患者固有の時間分解GRNを同定した。
• サイトカインシグナル伝達、代謝再プログラミング、および分化に関連する、免疫細胞と癌細胞のクロストークに重要な異なる遺伝子モジュールを明らかにした。
• 免疫細胞はCLL細胞の活性化に影響を与えるが、生存は主に内因性の細胞特徴によって決定されることがわかった。

結論:

• 免疫細胞の存在は、特定の調節ネットワークを介してCLL細胞の活性化と表現型の変化に大きく影響する。
• CLL細胞の生存は、免疫細胞との相互作用とは無関係に、主に内因性因子によって支配される。
• 本研究は、時間系列トランスクリプトミクスとGRN推論を統合して動的な細胞挙動を研究するための堅牢な計算フレームワークを提供する。