フェゾリネタントの第3相用量選択を支持するDILIsymを用いた定量的システム毒性モデリング

科学分野:

• 薬理学
• 毒性学
• 肝臓病学

背景:

• フェゾリネタントは、閉経期血管運動症状に対する新規ニューロキシン3受容体拮抗薬である。
• 第2b相試験では、トランスアミナーゼ上昇を伴う薬物性肝障害（DILI）の可能性が示唆された。
• 肝毒性リスクを予測するために定量的システム毒性モデリングが採用された。

研究 の 目的:

• 第3相試験前にDILIsymモデルを用いてフェゾリネタントの肝毒性の可能性を評価すること。
• 異なる用量および仮想集団におけるフェゾリネタントの肝障害リスクをシミュレーションすること。
• 予測される安全性プロファイルに基づいて用量選択および臨床試験デザインに情報を提供すること。

主な方法:

• DILIsym定量的システム毒性プラットフォームを利用した。
• invitro毒性データおよび生理学的薬物動態（PBPK）推定値を統合した。
• 代謝症候群関連脂肪肝疾患（MAFLD）を含む仮想患者集団をシミュレーションした。

主要な成果:

• DILIsymは、電子伝達系阻害に関連するフェゾリネタント曝露と肝毒性の用量依存的関係を予測した。
• 治療用量での健康なボランティアにおける有意なALT上昇は予測されなかった。
• MAFLD集団における単一のHy's Law症例が予測され、ミトコンドリア生合成のシミュレーションによって軽減された。

結論:

• 定量的システム毒性モデリングは、治療用量でのフェゾリネタントの許容可能な肝臓安全性プロファイルを支持した。
• シミュレーションは、第3相用量選択（30および45 mg QD）および試験開始に情報を提供した。
• 第3相試験は有効性と許容可能な肝臓安全性を確認し、規制当局の承認につながった。