CRISPRノックイン法による前立腺特異的、SKP2ヒト化マウスの確立は、腫瘍形成の開始と微小環境のリプログラミングを明らかにする

科学分野:

• 腫瘍学
• 分子生物学
• 免疫学

背景:

• SKP2の遺伝的不活性化は、癌の開始および腫瘍形成を阻害する。
• 前立腺癌の開始および前立腺微小環境におけるSKP2の役割に関する直接的なinvivoエビデンスは限られている。
• SKP2を標的とするヒト化マウスモデルは、前立腺癌の免疫予防戦略の開発に不可欠である。

研究 の 目的:

• 前立腺特異的ヒトSKP2（hSKP2）ノックインマウスモデルを確立すること。
• hSKP2過剰発現が前立腺癌の開始および腫瘍微小環境に及ぼすinvivo効果を調査すること。
• 前立腺発癌におけるSKP2の癌原性役割に関するメカニズム的洞察を提供すること。

主な方法:

• 内因性マウスプロベイシンプロモーターを用いた前立腺特異的hSKP2ノックインマウスモデルを確立した。
• RNAシーケンシングおよび単一細胞デコンボリューションを実行して、遺伝子発現および細胞組成の変化を分析した。
• SKP2阻害剤を用いた薬剤スクリーニングのために、hSKP2ノックインマウスおよび野生型マウス由来の前立腺オルガノイドを利用した。

主要な成果:

• hSKP2の過剰発現は前立腺内腫瘍形成（PIN）および低悪性度癌を誘発した。
• EMT、細胞外マトリックス、およびインターフェロンシグナル伝達経路における有意な変化が観察された。
• 線維芽細胞集団の増加とCD8+ T細胞およびB細胞集団の減少が同定された。
• ヒト前立腺組織におけるSKP2の過剰発現は、過形成、PIN、および腺癌と相関していた。
• SKP2阻害剤は、hSKP2ノックインオルガノイドの生存率を選択的に低下させた。

結論:

• 開発されたhSKP2ノックインマウスモデルは、前立腺癌の研究のために十分に特徴付けられている。
• SKP2は、初期発癌過程における前立腺微小環境の形成において、重要な癌原性役割を果たしている。
• SKP2を標的とすることは、前立腺癌の免疫予防のための潜在的な治療戦略を提供する。