細胞内癌原遺伝子タンパク質を利用した細胞毒性タンパク質の放出

科学分野:

• 腫瘍学
• 医薬品化学
• 分子生物学

背景:

• 抗体薬物複合体は標的化された細胞毒性送達を強調しますが、多くの癌原遺伝子ドライバーは細胞内であり、抗体にはアクセスできません。
• 低分子阻害剤は現在細胞内標的のために使用されていますが、標的化された送達メカニズムが欠けています。
• 細胞内細胞毒性ペイロードの標的化された送達のための新しい戦略を開発することは、癌治療を進歩させるために重要です。

研究 の 目的:

• 細胞内送達と細胞毒性ペイロードの制御放出のために低分子阻害剤を再利用することを検討します。
• 選択的なケージ化されたプロドラッグの活性化のためのクリック・トゥ・リリース化学を用いたプレターゲティング戦略を開発します。
• 上皮成長因子受容体（EGFR）標的療法を用いたこのアプローチの実現可能性を実証します。

主な方法:

• クリック・トゥ・リリース化学を利用して、標的化された活性化のための阻害剤-テトラジン複合体を生成しました。
• 制御されたペイロード放出のために、全身投与されたトランス-シクロオクテン（TCO）ケージ化プロドラッグを開発しました。
• EGFR過剰発現細胞を標的とし、モノメチルオーリスタチンE（MMAE）ペイロードを送達するために、アファチニブ-テトラジン複合体を使用しました。

主要な成果:

• EGFR過剰発現細胞におけるアファチニブ-テトラジン複合体の十分な細胞内保持を達成しました。
• 細胞内活性化によるTCO保護MMAE誘導体からの毒性回復を実証しました。
• 標的化された細胞内送達と細胞毒性ペイロードの制御放出の概念を検証しました。

結論:

• クリック・トゥ・リリース化学を用いた低分子阻害剤の再利用は、細胞毒性ペイロードの標的化された細胞内送達を可能にします。
• この戦略は、細胞内標的のための従来の抗体薬物複合体の限界を克服する制御されたペイロード放出を可能にします。
• 癌治療の有効性を向上させる、これまでアクセスできなかった癌原遺伝子ドライバーへの標的薬物送達の拡大の基礎を確立します。