前立腺がんにおけるサブタイプ特異的な治療脆弱性と抵抗メカニズムを明らかにする統合トランスクリプトームプロファイリング

科学分野:

• 腫瘍学
• 分子生物学
• ゲノミクス

背景:

• アンドロゲン受容体（AR）標的療法への抵抗により、進行性前立腺がん（PCa）は治療上の課題を提示する。
• ARシグナル伝達は重要であるが、AR非依存性経路が去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）における治療回避を駆動する可能性がある。

研究 の 目的:

• AR依存性とPCaにおける抵抗メカニズムを解明するために、トランスクリプトームデータと臨床プロファイリングを統合すること。
• 進行性前立腺がんのサブタイプ特異的な脆弱性と治療標的を同定すること。

主な方法:

• AR依存性およびAR非依存性細胞株でCRISPR-Cas9スクリーニングを実施した。
• RNAシーケンシング、空間トランスクリプトミクス（ST）、および単一細胞RNAシーケンシング（scRNA-seq）で腫瘍サンプルを分析した。
• コンセンサスクラスターリングにより分子サブタイプを定義し、時間的発現ダイナミクスによりMCL1などの抵抗メディエーターを同定した。

主要な成果:

• 3つの分子サブタイプが同定された。クラスター3は最も予後が悪く、進行した臨床的特徴を示した。
• クラスター3シグネチャー遺伝子は、転移性/CRPC組織でアップレギュレーションされ、CRPC上皮で濃縮された。
• MCL1は主要な抵抗ドライバーとして同定され、エンザルタミド抵抗性細胞およびCRPCモデルでアップレギュレーションされた。

結論:

• PCaにおける distinct なAR依存性ランドスケープとAR非依存性生存経路が解明された。
• 治療抵抗性に関連する臨床的に実行可能な分子サブタイプ（クラスター3）が同定された。
• MCL1は適応性抵抗の重要なメディエーターであり、進行性PCaの併用療法を示唆している。