CD2共刺激が強力なCAR誘発細胞溶解と持続的な持続性を橋渡しする

科学分野:

• 免疫学
• がん生物学
• 細胞療法

背景:

• 現在のCAR T細胞療法では、CD28または4-1BB共刺激ドメインが使用されており、これらは通常、急速な細胞殺傷または長期持続性のいずれかを優先し、両方を同時に達成することは稀である。
• 以前の研究では、CD2-CD58エンゲージメントがCAR T細胞の応答を改善することが示唆されているが、CD2細胞内シグナル伝達の特定の役割は不明である。

研究 の 目的:

• CAR T細胞の共刺激ドメインとしてのCD2細胞質テール（CD2z）の有効性を調査すること。
• 従来のCD28（28z）および4-1BB（BBz）CAR T細胞と比較して、CD2z CAR T細胞の有効性を前臨床モデルで比較すること。

主な方法:

• CD2z、28z、またはBBz共刺激ドメインを有するエンジニアリングされた抗メソテリンおよび抗TnMUC1 CAR T細胞。
• カルシウムフラックスおよび脱顆粒に対する一時的なmRNA発現、および持続的なアッセイのためのレンチウイルスCARを使用してT細胞機能を評価した。
• invitroおよびNSG異種移植モデルでサイトカイン放出、遺伝子発現、および抗腫瘍活性を評価した。

主要な成果:

• CD2z CAR T細胞は、28zおよびBBzと比較して、効率的な脱顆粒と中程度のカルシウムフラックスを示した。
• invivo研究では、CD2z CAR T細胞が中皮腫および膵臓がんモデルにおいて持続的な腫瘍退縮を誘発することが示された。
• CD2z CAR T細胞は、28zと同等の腫瘍制御とBBzを上回る早期腫瘍クリアランスを示し、末梢T細胞の持続性も維持された。

結論:

• CD2細胞質テールはバランスの取れた共刺激を提供し、強力な腫瘍減量とT細胞持続性の両方を達成する。
• CD2zは、次世代CAR T細胞療法のCD28および4-1BB共刺激ドメインに代わる多用途で潜在的に優れた代替手段を表す。