凝固因子X阻害剤のための解釈可能な機械学習駆動型QSARモデリング：分子記述子から予測効力まで

科学分野:

• 計算化学およびケモインフォマティクス。
• 創薬および医薬品化学。

背景:

• 凝固因子X（FXa）阻害は、証明された治療アプローチです。
• より安全で選択的なFXa阻害剤の開発は、創薬における重要な課題です。

研究 の 目的:

• 機械学習を用いた解釈可能な定量的構造活性相関（QSAR）フレームワークを作成すること。
• FXaを標的とする小分子の阻害効力と活性クラスの両方を予測すること。
• 新規FXa阻害剤の合理的な設計を容易にすること。

主な方法:

• ChEMBLからFXaを標的とする6400個の化合物データセットをキュレーションしました。
• 化合物を標準化し、391個のMordred記述子を使用してエンコードしました。
• 機械学習モデル（ExtraTreesRegressor、XGBoostClassifier）を回帰および分類タスクでベンチマークしました。
• モデルの解釈可能性のためにSHAP分析を採用しました。

主要な成果:

• ExtraTreesRegressorモデルは、独立したテストセットでR^2=0.760およびRMSE=0.831を達成しました。
• XGBoostClassifierモデルは、精度0.91およびROC-AUC 0.962を示しました。
• SHAP分析により、静電、トポロジカル、および極性表面記述子がFXa阻害の主要な寄与因子であることが特定されました。
• 適用範囲の評価により、予測の信頼性が確認されました。

結論:

• 開発されたQSARパイプラインは、強力な予測性能とメカニズムの解釈可能性を提供します。
• この計算ツールは、新規FXa阻害剤の仮想スクリーニングと設計に役立ちます。
• 本研究は、より安全で選択的なFXa阻害剤を開発するための検証済みフレームワークを提供します。