活性化ノッチシグナル伝達経路は、タイトジャンクションを調節することにより、DSS誘発性大腸炎における腸管バリアを保護する

科学分野:

• 消化器病学; 細胞生物学; 免疫学

背景:

• 腸粘膜バリア保護におけるノッチ経路の役割は示唆されていますが、完全には理解されていません。 分子メカニズムの解明は、炎症性腸疾患の理解にとって重要です。

研究 の 目的:

• ノッチ経路活性化の腸粘膜バリアに対する保護メカニズムを調査すること。 ノッチシグナル伝達、タイトジャンクション、およびMLCK経路の関係を決定すること。

主な方法:

• デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発性大腸炎マウスモデルおよびCaco-2細胞培養を使用しました。 LY411,575でノッチシグナル伝達を阻害し、Hes1過剰発現により活性化しました。 タイトジャンクションの完全性およびミオシン軽鎖キナーゼ（MLCK）経路の活性化を分析しました。 TNF-α処理したCaco-2細胞におけるノッチリガンドおよび受容体を調査しました。

主要な成果:

• ノッチ阻害は、invivoでの大腸炎、TJの悪化、およびMLCK活性化を悪化させました。 invitroでは、ノッチシグナル伝達はTJ機能を調節しました。 MLCK阻害剤（ML-7）は、LY411,575誘発性のTJ機能障害を改善しました。 TNF-αはJag1、Notch1、およびHes1の発現を増加させました。 Jag1サイレンシングはNICD1およびHes1を減少させました。

結論:

• Jag1/Notch1/Hes1シグナル伝達経路は、炎症性損傷から腸粘膜バリアを保護します。 この保護は、MLCK依存性のタイトジャンクション機能障害を防ぐことによって達成されます。