インスリンシグナル伝達の生涯延長によるダウンレギュレーションは、生殖細胞系列の突然変異負荷を低減する

科学分野:

• 老年学; 分子生物学; 遺伝学

背景:

• インスリン/IGF-1シグナル伝達（IIS）の低下は、寿命を延長し、ストレス耐性を高めることが知られている。; IISが生殖細胞系列ゲノムの完全性に与える影響は、完全には理解されていなかった。; 老化と遺伝の理解のためには、生殖細胞系列突然変異蓄積に対するIISの影響を調査することが重要である。

研究 の 目的:

• 成体のみのIISダウンレギュレーションが、体細胞の維持を同時に改善し、生殖細胞系列の突然変異負荷を低減できるかどうかを判断すること。; IIS低下の生殖細胞系列保護効果を媒介する上でのHRDE-1タンパク質の役割を明らかにすること。; IIS低下下での生殖細胞系列における突然変異の影響を受ける遺伝子と経路を同定すること。

主な方法:

• 多世代突然変異蓄積実験を*C. elegans*で利用した。; 全ゲノムシーケンシングを用いて生殖細胞系列突然変異を解析した。; 成体発症*daf-2* RNAiを用いて、野生型および*hrde-1*変異体の両方の背景で、UV誘発突然変異の有無にかかわらずIISを低下させた。

主要な成果:

• 野生型動物において、IISの低下は生殖細胞系列の一塩基突然変異率を最大50%低下させた。; この突然変異率の低下は、受胎能に影響を与えることなく、UV曝露下でも観察された。; *hrde-1*変異体では、IISの低下はUV曝露下で突然変異率を悪化させ、系統消滅を加速させた。; 機能的アノテーションにより、突然変異は発生、細胞維持、および長寿調節因子に関連する経路に濃縮されていることが明らかになった。

結論:

• IISの低下は、HRDE-1依存性エピジェネティック経路を介して体細胞および生殖細胞系列の維持を協調させることができる。; IIS低下のゲノム保護効果は、生殖細胞系列核Argonaute HRDE-1に決定的に依存する。; IISダウンレギュレーションは、老化と進化への影響を伴い、寿命を延長しながら生殖細胞系列突然変異負荷を低減するための潜在的な戦略を表す。