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Conserved Binding Sites

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Many proteins’ biological role depends on their interactions with their ligands, small molecules that bind to specific locations on the protein known as ligand-binding sites. Ligand-binding sites are often conserved among homologous proteins as these sites are critical for protein function.
Binding sites are often located in large pockets, and if their location on a protein’s surface is unknown, it can be predicted using various approaches. The energetic method computationally...
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Ligand Binding Sites02:40

Ligand Binding Sites

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Proteins are dynamic macromolecules that carry out a wide variety of essential processes; however, the activities of most proteins depend on their interactions with other molecules or ions, known as ligands.
Protein-ligand interactions are quite specific; even though numerous potential ligands surround a cellular protein at any given time, only a particular ligand can bind to that protein. Moreover, a ligand binds only to a dedicated area on the surface of the protein, known as the...
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Habitat Fragmentation

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Habitat fragmentation describes the division of a more extensive, continuous habitat into smaller, discontinuous areas. Human activities such as land conversion, as well as slower geological processes leading to changes in the physical environment, are the two leading causes of habitat fragmentation. The fragmentation process typically follows the same steps: perforation, dissection, fragmentation, shrinkage, and attrition.
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Ligand Binding and Linkage00:49

Ligand Binding and Linkage

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Allosteric proteins have more than one ligand binding site; the binding of a ligand to any of these sites influences the binding of ligands to the other sites. When a protein is allosteric, its binding sites are called coupled or linked.  In the case of enzymes, the site that binds to the substrate is known as the active site and the other site is known as the regulatory site. When a ligand binds to the regulatory site, this leads to conformational changes in the protein that can influence...
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非オルトステリック結合部位におけるPTPN22の標的化フラグメントアプローチ

Paola Di Lello1, Marta M Wells2, Ben Davis3

  • 1Department of Structural Biology, Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, California 94080, United States.

ACS omega
|January 26, 2026
PubMed
まとめ

研究者らは、T細胞シグナル伝達の主要な調節因子であるPTPN22ホスファターゼの新規非オルトステリックリガンドを特定しました。この発見は、PTPN22を標的とする新しい戦略を提供し、がん免疫療法および自己免疫疾患に影響を与える可能性があります。

キーワード:
PTPN22非オルトステリックリガンドフラグメントベース創薬がん免疫療法自己免疫疾患T細胞シグナル伝達ホスファターゼ阻害剤

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科学分野:

  • 生化学
  • 免疫学
  • 薬理学

背景:

  • 非受容体型タンパク質チロシンホスファターゼ22（PTPN22）は、T細胞受容体シグナル伝達の重要な負の調節因子です。
  • 特定のバリアントであるPTPN22（C1858T）は、がんリスクの低下および抗PD-L1療法を受けている患者の生存率の改善と関連しており、腫瘍免疫における役割を示唆しています。
  • 保存された活性部位のため、ホスファターゼの標的化は困難であり、非オルトステリック結合部位の探索が必要となります。

研究 の 目的:

  • PTPN22ホスファターゼドメインの非オルトステリックリガンドの発見と特性評価のための戦略を開発すること。
  • アロステリックメカニズムを介してPTPN22活性を調節する新規低分子を同定すること。

主な方法:

  • フラグメントスクリーニングアプローチを用いてPTPN22の潜在的なリガンドを同定しました。
  • 共同結晶化に失敗した場合に分子動力学シミュレーションを統合した、学際的な特性評価戦略を使用しました。
  • リガンド結合は、PTPN22ホスファターゼドメイン上の2つの以前に同定されていない非オルトステリック部位で確認されました。

主要な成果:

  • 2つの新規非オルトステリック部位に結合するPTPN22フラグメントの同定と最適化。
  • 統合された実験的および計算的アプローチを用いたこれらのリガンドの特性評価の成功。
  • 非オルトステリック調節によるPTPN22の標的化のための実行可能な戦略の実証。

結論:

  • 本研究では、PTPN22の新規非オルトステリック結合部位およびリガンドを特定することに成功しました。
  • このアプローチは、がん免疫療法や自己免疫疾患などのPTPN22標的治療薬の開発のための有望な道を提供します。
  • この発見は、ホスファターゼのアロステリック部位を標的とし、保存された構造的特徴を活用することの可能性を強調しています。