SAHAによるLUADおよびLUSCにおけるヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の差次的転写調節

科学分野:

• エピジェネティクス; がん生物学; 薬理ゲノミクス

背景:

• ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、非小細胞肺がん（NSCLC）における主要なエピジェネティック制御因子です。; HDAC阻害剤（HDACi）への反応は、肺腺がん（LUAD）と肺扁平上皮がん（LUSC）の間で大きく異なります。

研究 の 目的:

• ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害剤であるスベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA、ボリノスタット）が、LUADおよびLUSCにおける系統特異的な転写プログラムをどのように変化させるかを調査すること。; SAHAに合わせた遺伝子モジュールが、個々の遺伝子ではなく、臨床的に関連のある脆弱性を各NSCLCサブタイプで明らかにするかどうかを判断すること。

主な方法:

• SAHAまたはDMSOで処理したLUAD様（NCI-H1299）およびLUSC様（NCI-H1703）細胞を用いたバルクRNAシーケンシングを利用しました。; 差次的遺伝子発現解析、遺伝子オントロジー（GO）/Reactomeの過剰発現解析、Hallmark遺伝子セット濃縮解析（GSEA）、およびタンパク質間相互作用マッピングを実施しました。; SAHA応答性差次的発現遺伝子（DEG）と全生存期間関連遺伝子を交差させてSAHA「特徴感知」モジュールを構築し、TCGA LUADおよびLUSC腫瘍コホートでこれらのモジュールを解析しました。

主要な成果:

• SAHAは両方の細胞株で転写産物を調節し、細胞周期プログラム（E2F/G2-M）の共通の抑制を誘導しましたが、他の出力では分岐しました。; LUAD様細胞では、SAHAは形態形成/接着およびKRASシグナル伝達を上方調節し、インターフェロン/ストレス経路を抑制し、遊走を減少させました。; LUSC様細胞では、SAHAは細胞周期チェックポイントのシャットダウンを引き起こし、補体/ECMおよび炎症反応を誘導し、アポトーシスを増加させ、遊走をわずかに抑制しました。; SAHA特徴感知モジュールが4つ同定され、LUAD_RISKおよびLUSC_RISKモジュールは予後を層別化し、異なるHDACアイソフォームの近傍と関連していました。

結論:

• SAHAは共通の抗増殖効果をもたらしますが、LUAD（細胞周期/遊走関連）およびLUSC（チェックポイント/ストレス関連）において、系統特異的なリスクモジュールを活性化します。; これらのSAHA特徴感知モジュールは、NSCLCのサブタイプに合わせたHDAC阻害剤の組み合わせやバイオマーカーを開発するためのフレームワークを提供します。