VEGF165における最適なヘパリン結合ドメイン間距離のアンブレラサンプリングシミュレーションによる決定：二量体アプタマー設計への応用

科学分野:

• 生化学および分子生物学
• 生物物理学
• 創薬

背景:

• 血管内皮増殖因子165（VEGF165）は、血管新生関連疾患において重要であり、治療標的である。
• 受容体結合ドメイン（RBD）とヘパリン結合ドメイン（HBD）を持つVEGF165の構造は、完全には理解されていない。
• VEGF165を標的とする二量体アプタマーは有望視されているが、効力を高めるためにはリンカー長の最適化が必要である。

研究 の 目的:

• VEGF165の構造ダイナミクス、特にヘパリン結合ドメイン（HBD）間の距離を解明すること。
• VEGF165を標的とする高親和性アプタマー二量体の設計に定量的な洞察を提供すること。
• アプタマーベース治療薬におけるリンカー長の最適化のためのガイドラインを確立すること。

主な方法:

• アンブレラサンプリング法を用いたバイアス分子動力学（MD）シミュレーション。
• 2つのHBD間の距離を反応座標として用いた。
• 様々なリンカー長を持つアプタマーホモ二量体の計算設計。

主要な成果:

• VEGF165はコンパクトなコンフォメーションを好み、最適なHBD-HBD間距離は3 nm未満であり、平均ポテンシャルには1.1 nmに最小値が存在する。
• 最適なHBD-HBD間距離は、VEGF165とその受容体であるVEGFR-2との間の重要な水素結合形成を促進する。
• 計算設計によりVEGF165を標的とするアプタマーホモ二量体を探索し、リンカー長の影響に関するデータを提供した。

結論:

• 本研究は、VEGF165の構造に関する重要な距離情報を提供し、その相互作用の理解を助ける。
• 本研究結果は、VEGF165を標的とする強力なアプタマー二量体の合理的な設計のための定量的ガイドラインを提供する。
• 本研究は、血管新生関連疾患に対する新規アプタマーベースの診断薬および治療薬の開発に貢献する。