⁸⁹Zr標識アルブミン結合VHH構築体の親和性およびフォーマット依存性薬物動態

科学分野:

• 放射性医薬品開発
• 分子工学
• 薬物動態

背景:

• ナノボディ（VHH）分子は有望な放射性医薬品ベクターであるが、急速なクリアランスと腎臓への保持という欠点がある。
• アルブミン結合は循環を延長するために使用されるが、親和性とフォーマットの効果は不明である。

研究 の 目的:

• アルブミン結合親和性と価数がVHHの薬物動態にどのように影響するかを体系的に評価すること。
• VHHの特性と生体内での挙動との関係を定義すること。

主な方法:

• ナノモルからマイクロモルまでの様々なアルブミン結合親和性を持つ、単量体および二量体のVHH構築体を設計した。
• 均一なジルコニウム-89標識のためにDFO*結合を利用した。
• シリアル血中サンプリングと陽電子放出断層撮影により、マウスにおける薬物動態を評価した。

主要な成果:

• 全てのアルブミン結合VHHは、対照と比較して全身曝露の増加と腎臓への取り込みの減少を示した。
• ナノモル親和性結合体は、約100nMの親和性閾値を超えてもそれ以上の改善なしに、最大の曝露を達成した。
• 価数の効果は、低親和性でのみ有意であり、全身曝露と腎臓への取り込みを増加させた。

結論:

• アルブミン結合は、親和性依存的な方法でVHHの薬物動態を効果的に調整する。
• VHHの処遇において分子フォーマットが重要でなくなる親和性閾値が存在する。
• この閾値を下回ると、分子フォーマットは全身および腎臓のVHH挙動に大きく影響する。