EZH2は上皮可塑性の調節を通じてHER2陽性乳がんの進行を directs

科学分野:

• 腫瘍学
• 分子生物学
• 遺伝学

背景:

• HER2陽性（HER2+）乳がんは攻撃的であり、標的療法への耐性を発達させる。
• Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2)は、細胞機能に重要な遺伝子発現を調節する。
• HER2陽性乳がんの進行と治療抵抗性におけるEZH2の役割は十分に理解されていない。

研究 の 目的:

• HER2陽性乳がんの発生と転移におけるEZH2の役割を調査すること。
• EZH2がHER2陽性腫瘍における細胞可塑性と遺伝子発現にどのように影響するかを決定すること。
• EZH2阻害と内分泌療法の併用の治療可能性を評価すること。

主な方法:

• EZH2の条件付きノックアウトを有するHER2陽性乳がんの遺伝子改変マウスモデルを利用した。
• 遺伝子発現変化を解析するために、バルクおよび単一細胞RNAシーケンシングを実施した。
• invitroでHER2陽性ヒト乳がん細胞株に対するEZH2阻害の影響を調査した。

主要な成果:

• Ezh2欠損はマウスにおける腫瘍の発生と転移性播種を加速させた。
• Ezh2の喪失は、Esr1を関与させることにより、基底細胞集団の減少と内腔前駆細胞集団の増加をもたらした。
• invitroでのEZH2阻害は、HER2陽性細胞におけるエストロゲン受容体（ER）発現とタモキシフェン感受性を増加させた。

結論:

• EZH2はHER2陽性乳がんにおけるがん細胞可塑性の駆動に重要な役割を果たしている。
• EZH2を標的とすることは、HER2標的療法への耐性を克服する可能性がある。
• EZH2阻害剤と内分泌療法剤の併用は、HER2陽性乳がんの治療成績を改善するための有望な戦略を提供する。