TAAD病因のマルチモーダル解析：SHAP強化型解釈可能モデルと単一細胞シーケンシング解析による免疫微小環境の変化の解明

科学分野:

• 心血管生物学
• 分子医学
• ゲノミクス

背景:

• Stanford A型大動脈解離（TAAD）は、致命率の高い重大な心血管系の緊急事態である。
• 効果的な診断と標的介入には、TAADの分子基盤と信頼性の高いバイオマーカーについての深い理解が必要である。

研究 の 目的:

• Stanford A型大動脈解離（TAAD）の主要な分子調節因子および潜在的バイオマーカーを同定すること。
• 同定された遺伝子がTAADの病因、特に血管平滑筋細胞機能と免疫微小環境に関して果たす役割を解明すること。

主な方法:

• Harmonyバッチ補正を用いて、バルクおよび単一細胞のトランスクリプトームデータを統合した。
• 機械学習アルゴリズム（LASSO、ランダムフォレスト、SVM-RFE）およびSHAP解析を用いて、ハブ遺伝子を同定し、優先順位を付けた。
• 免疫浸潤、細胞間コミュニケーション、およびVSMCの増殖/遊走アッセイを実施した。

主要な成果:

• 機械学習の収束により、SIX4、SCNN1B、PCDH11Xが重要なハブ遺伝子として同定された。
• SIX4は主要な診断予測因子（AUC > 0.9）として浮上し、合成VSMCに局在し、免疫シグナル伝達（CXCL12-CXCR4）に影響を与えた。
• SIX4の過剰発現はVSMCの増殖と遊走を促進し、TAAD進行におけるその役割を示唆した。

結論:

• SIX4、SCNN1B、PCDH11Xは、TAADの病因における重要な調節因子である。
• SIX4は、TAADの文脈における平滑筋細胞の可塑性と免疫シグナル伝達ダイナミクスを調節する上で中心的な役割を果たしている。
• SHAPガイド付きモデルは、TAADのような複雑な血管疾患のメカニズム的ドライバーを特定する上で価値がある。