共有結合ドッキングの限界の解明と共有結合認識型マルチタスク学習による親和性予測の進歩

科学分野:

• 医薬品化学
• 計算化学
• 創薬

背景:

• 標的共有結合阻害剤（TCI）は創薬において重要であるが、それらの結合ポーズと親和性の計算予測は依然として困難である。
• 既存の計算ツールは、共有結合相互作用に対する特異性が欠けていることが多く、正確な薬物標的親和性（DTA）予測を妨げている。

研究 の 目的:

• 大規模でキュレーションされたベンチマークを使用して共有結合ドッキングツールを体系的に評価すること。
• TCIの親和性ランキングとヒット優先順位付けを強化するために、共有結合認識型DTA予測のための新しいフレームワークを開発および検証すること。

主な方法:

• CovalentInDB 2.0から2172の共有結合タンパク質-リガンド複合体のキュレーションされたベンチマークを作成し、4つのドッキングエンジンを評価した。
• 17の共有結合標的にわたるドッキングスコアと実験的pIC50値との相関を評価した。
• 共有結合DTA予測のためのリガンドグラフ、タンパク質埋め込み、およびクロスモーダル注意を統合するマルチタスクディープラーニングモデルであるCovMTL-DTAを開発した。

主要な成果:

• Boltz-2はベンチマークで最高のポーズ再現性能を示したが、潜在的なデータリークが指摘された。
• ドッキングからのスコアと親和性の相関は一般的に弱く、標的依存性であった（|r| < 0.2）。
• CovMTL-DTAは、独立したテストセットで約0.77のピアソン相関を達成し、既存の方法を上回った。
• CovMTL-DTAは、仮想スクリーニングキャンペーンで既知のEGFR共有結合阻害剤をうまく優先順位付けした。

結論:

• 現在の共有結合ドッキングツールには、ポーズ予測と親和性ランキングに限界がある。
• CovMTL-DTAは、TCIの薬物標的親和性予測において重要な進歩を提供する。
• 開発されたフレームワークは、ヒット優先順位付けを改善し、共有結合創薬の取り組みを加速することができる。